奧司他韋精準抑制流感病毒，索磷布韋實現丙肝臨床治愈，依福格雷（CG-0255）在抗血小板治療中顯示出獨特潛力——這些醫學突破背后，一種名為“前藥”的技術正逐漸走入公眾視野。

通過化學修飾讓藥物“偽裝”穿越生物屏障、在靶區精準釋放，這項技術已從最初優化藥代動力學的輔助工具，演變為藥物研發的核心策略之一。

在前藥技術的迭代進程中，何公欣博士的軌跡頗具代表性。這位曾參與吉利德多款重要前藥研發的科學家，2018年在上海創立柯君醫藥，嘗試以“AI+空間化學”探索新一代前藥技術。這一個人職業轉向的背后，折射出中國創新藥企在全球前藥研發領域的突圍嘗試。

何公欣博士帶領研發團隊主導或直接參與研發的已上市產品——基于前藥技術平臺及抗病毒藥物技術平臺開發的重磅Best-in-Class新藥

從吉利德到柯君醫藥

何公欣博士的職業經歷與前藥技術產業化的關鍵階段高度重合。他的學術根基扎根于華東理工大學合成化學專業，后赴日本九州大學深耕有機合成與藥物化學，又在美國加州大學完成博士后研究，系統構建了藥物設計與化學合成的雙重能力。這為他日后投身前藥領域研發，奠定了堅實的基礎。

博士后研究結束后，何公欣博士加入了處于高速成長期的吉利德。

在吉利德近30年的研發生涯中，他深度參與并推動了前藥技術的發展，不僅主導多個國際“同類最佳”新藥研發，更作為主要發明人及研發項目負責人，推動了目前全球廣泛使用的抗乙肝病毒藥物替諾福韋新一代前藥——替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的誕生。

此外，他還是多個抗病毒療法的共同發明人，在心腦血管、核酸藥物及多種抗病毒治療領域積累了深厚經驗。

何博士參與編寫的前藥技術相關專著

2008年，何公欣博士回國出任吉利德中國區首席代表及首任總經理，負責吉利德在國內搭建區域分部工作。在此期間，何公欣博士從一位藥物研發者逐漸成為一位負責生產運營、供應鏈管理以及企業發展的管理者。

至2018年，擔任吉利德中國區負責人已整整10年的他，對國內醫藥運行體系建立了深刻理解，也積累了廣泛資源。也正是在這個時候，“參與到中國生物醫藥領域的發展中，促進國內醫藥健康行業發展”的想法再次在何公欣博士心里涌現。

最終，這位已成為全球前藥領域權威專家的科學家選擇離開吉利德，在上海創立柯君醫藥，聚焦前藥技術的下一代突破。

在柯君醫藥，何公欣博士充分發揮其在化學合成、研發項目管理、供應鏈管理和企業管理等方面的豐富經驗。憑借他對前藥技術的深刻理解，短短數年時間，柯君醫藥完成A-ProX?（璞玉AI前藥技術平臺）的搭建，通過AI模型預測組織特異性活化位點、通過化學修飾實現空間優化設計實現特異性釋放，雙管齊下共同推動前藥從“被動修飾”走向“主動診療”。

這一布局，讓柯君醫藥在創新藥研發賽道穩步前行，逐步在行業內嶄露頭角。

兩款全球潛力新藥

基于“璞玉”AI前藥技術研發平臺，柯君醫藥成功開發出多款具有全球自主知識產權且市場潛力巨大的創新藥物。其中，CG-0255的臨床數據展現出成為Best-in-Class（同類最佳）藥物的潛力，CG-0416在臨床前研究中也顯示出顯著的療效優勢和市場潛力，具備成為突破性療法的潛質。

柯君醫藥自主研發的新一代抗血小板藥物CG-0255，是一款創新型的P2Y12受體拮抗劑，采用創新性的水解前藥設計，這一設計在藥物化學層面實現了多個國際首創突破，使其成為全球第一款進入人體試驗階段的水解硫醇前藥。

目前，心腦血管疾病已成為全球范圍內的主要死亡原因之一，抗血小板治療在該領域至關重要。傳統抗血小板藥物如氯吡格雷，存在諸多缺陷，其依賴氧化代謝途徑在體內代謝形成活性成分，導致個體差異大、存在氯吡格雷抵抗問題、起效慢，且僅有口服劑型，限制了其在緊急狀況下的臨床應用。

CG-0255則有效克服了這些問題。它通過羧酸酯酶轉化生成活性代謝產物H4，與氯吡格雷的活性代謝產物相同，卻能高效、快速、一致地抑制血小板聚集。羧酸酯酶在人體內廣泛存在和分布，這一創新型活化途徑使CG-0255能夠繞過肝酶代謝，從而避免了一系列臨床應用問題，如現有藥物的耐藥性、生物轉化率低、藥物－藥物相互作用等。

臨床數據顯示，CG-0255具有諸多顯著優勢。在起效時間方面，其藥效達峰時間小于15分鐘，通過靜脈推注的給藥方式能迅速干預動脈血栓形成，顯著提升治療效果，充分適配真實世界臨床實踐的需求。在安全性上，CG-0255表現出色，幾乎不存在個體差異，且由于其優越的代謝路徑設計，在起效過程中幾乎不受藥物相互作用的限制，這使得其在臨床使用中具有極大的靈活性和便利性。

目前，CG-0255已在美國完成注射和口服兩種劑型的二期臨床試驗，并已啟動III期臨床研究，同時也獲得了中國國家藥品審評中心（CDE）臨床試驗批件并完成臨床橋接研究，實現中美同步推進臨床開發，有望為心腦血管疾病患者提供更優質的治療選擇。

在代謝性肝病治療領域，柯君醫藥的CG-0416同樣備受關注。

代謝相關性脂肪性肝炎（MASH）長期以來困擾著全球醫藥行業，是一個亟待解決的醫學難題。CG-0416是基于已驗證的MASH治療靶點THR-β全新設計的創新性前藥，能夠在肝臟內靶向代謝產生活性代謝物，全面降低肝臟內脂肪蓄積，改善炎癥并降低纖維化水平。其臨床前研究數據顯示，CG-0416在針對代謝性肝病方面具有優于同靶點代表藥物的體內外藥效潛力。

同時，得益于柯君醫藥獨特精巧的前藥設計，CG-0416兼具更高的安全性潛力，有利于針對代謝性肝病的慢病干預和長期管理。更為重要的是，最新研究數據表明，CG-0416與GLP-1受體激動劑聯用還具有極佳的強化協同效應，能夠實現口服給藥，使用方便，在快速減重降脂的同時，還能能夠更好地維持肌肉水平。

2025年5月歐洲肝臟研究協會（EASL）年會上公布的臨床前數據顯示，其在代謝功能障礙相關脂肪肝炎（MASH）與減重聯合治療中展現三重價值：降低肝臟脂肪蓄積（降低58%）、快速降低體重(效果提升66%)、保持肌肉水平（流失率降低50%），為該領域提供了全新治療方案。

A-ProX?（璞玉-AI前藥技術）平臺的優勢

前藥技術4.0時代

前藥技術的本質，是一場分子層面的“特洛伊木馬”行動。它將無藥理活性的小分子物，通過特定的生物轉化機制在體內轉化為活性成分并有效釋放。這種設計理念的核心，在于通過合理的化學修飾，克服原型藥物在吸收、分布、代謝、排泄或毒性方面的固有缺陷。

前藥技術的演進已歷經六十余年。1958年英國科學家Adrien Albert提出系統概念后，其發展大致可分為三個階段：

初代前藥技術處于簡單酯化階段。早期前藥依賴酯化、酰胺化等基礎反應掩蔽極性基團，此類設計雖簡單易行，但缺乏靶向控制能力，活化依賴泛表達的酯酶，難以解決組織選擇性難題。經典案例如阿司匹林，通過水楊酸的乙?；揎椥纬汕八?，能夠在減少胃刺激同時提升藥物穩定性。

第二代前藥技術為引導結構型前藥。引入引導結構連接藥物與功能基團，顯著提升設計靈活性，核心創新經典案例如核苷類抗病毒藥物中廣泛使用的ProTide技術，其設計采用芳基-氨基酸酯復合結構保護磷酸基團，前藥進入細胞后，經細胞內羧酸酯酶和蛋白酶A水解氨基酸酯，產生的羧基負離子攻擊磷原子觸發分子內環化釋放核苷單磷酸，進一步磷酸化形成活性成分核苷三磷酸。

這個技術的核心在于通過前藥設計有序地控制了前藥的轉換和核苷磷酸化，最終產生活性成分核苷三磷酸，從而大幅提升抗病毒效果并降低潛在毒性。2013年上市的索磷布韋（Sofosbuvir）成為首個治愈丙肝HCV的口服藥物，印證了該技術的臨床價值。

第三代前藥技術為微環境觸發型前藥。利用疾病微環境或特異性酶代謝路徑進行針對性化學結構設計，從而實現靶向精準活化。如目前廣泛使用的抗病毒藥物替諾福韋的新一代前藥丙酚替諾福韋，通過前藥技術實現肝細胞/淋巴細胞靶向遞送，給藥后經肝細胞內羧酸酯酶1（CES1）選擇性在肝細胞內活化，并經淋巴細胞內蛋白酶A選擇性在淋巴細胞內活化，從而提高藥效并降低全身暴露量，尤其是腎毒性較原藥下降90%。

這一創新設計使丙酚替諾福韋成為新一代藥效高安全性好的抗病毒藥物，廣泛適用于治療乙肝和艾滋病。

近年來，隨著人工智能（AI）和計算機技術的飛速發展，前藥設計進入了智能化時代。AI技術能夠通過挖掘分子結構、生物活性等數據，輔助預測藥物活性與成藥性，大幅提升研發效率。

在柯君醫藥，基于“AI+空間化學”的最新一代前藥技術正引領著創新藥研發的新潮流。

該技術從AI建模出發，根據目標靶點預測組織特異性活化位點，然后通過豐富數據庫積累，挑選適當的基團針對性完成化學修飾，通過空間化學的優化設計實現特異性釋放，根據臨床開發需求提升藥物性質，從而大大提高研發的成藥性，能夠高效地產生具有臨床開發價值的候選化合物。

CG-0255與CG-0416在空間化學和精準醫療層面的持續突破，標志著前藥技術正式邁入“智能化、精準化、個性化”的4.0時代。

從前藥技術六十多年的演進軌跡看，這項技術已從單純的藥代動力學優化工具，成長為精準化藥物設計的核心引擎?？戮t藥所探索的“AI+空間化學”路徑，在推動中國前藥研發向全球前沿靠攏的同時，也憑借差異化的管線布局，為部分未被滿足的臨床需求提供了新的解決思路。隨著技術持續突破，前藥有望在更多疾病領域實現突破，最終完成從“分子修飾”到“患者獲益”的完整價值閉環。